【摘要】 目的 探讨同步放化疗联合肿瘤坏死因子治疗食管癌的近期疗效及安全性，并观察疗效是否与食管癌发生部位有关。方法 选取不同部位的食管癌初治患者40例，均行同步放化疗，放疗剂量56Gy-64Gy。其中，按发生部位分成颈胸上段食管癌组（A组）和胸中下段食管癌组（B组），观察两组的不良反应，近期反应率及食管狭窄情况以及总有效率。结果 同步放化疗联合肿瘤坏死因子治疗食管癌的近期总有效率为90%。A组和B组近期有效率分别90.91%，88.88%，无统计学差异，(P＞0.05)；中度及以上食管狭窄程度（超50%狭窄）发生率分别为63.64%，11.11%，A组明显高于B组，有统计学差异( P＜0.05)，两组的血液学毒性以白细胞下降为主，非血液学毒性均较轻微。结论 食管癌同步放化疗联合肿瘤坏死因子治疗食管癌疗效确切，疗效与发生部位无关，毒副反应能耐受，但颈胸上段食管癌放疗后食管狭窄程度重。
【关键词 】 食管癌  同步放化疗  肿瘤坏死因子

   Clinical Study of Concurrent Chemoradiotherapy Combined with Modified Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-αfor 40 Patients in Different Parts of Esophageal Carcinoma

【Abstract】 Objective To explore the effectiveness and safety of concurrent chemoradiotherapy combined with modified recombinant human tumor necrosis factor-α(rhTNF-α) for patients in different parts of esophageal carcinoma(EC)．Methods 40 patients were divided into cervical and upper-thoracic EC group (group A) and middle-thoracic and lower-thoracic EC group (group B). All patients were given modified rhTNF-αplus concurrent chemoradiotherapy. The prescribed doses ranged from 56 Gy to 64 Gy. The Treatment-related toxicities and the response rates were evaluated. Results: Total response rate is 90%.The response rates of group A and group B were 90.91% and 88.88%, respectively, there were no significant differences between two groups(P＞0.05). The moderate-to-severe esophageal strictures rates of group A and group B were 63.64% and 11.11%, respectively, group A showed significantly higher esophageal strictures rates than group B( P＜0.05). The most common hematologic toxicity was leucopenia, non-hematologic toxicities were mild. Conclusion These results
 suggested that concurrent chemoradiotherapy combined with rhTNF-αin this patient population seemed to be safe and effectiveness. The effectiveness was the same between the patients with cervical and upper-thoracic EC and middle-thoracic and lower-thoracic EC, but the esophageal stenosis is more severe in the patients with cervical and upper-thoracic EC than in those with middle-thoracic and lower-thoracic EC.
【Key words】Esophageal Carcinoma; Chemoradiotherapy; tumor necrosis factor
目前拒绝或不能手术治疗患者的标准治疗方案是同步放化疗^[1]。不同部位食管癌同步放化疗的疗效存在差异^[2]。肿瘤坏死因子TNF-α已证实对某些类型的肿瘤具有抗肿瘤活性^[3-4]。本研究选取我科2013年10月至2015年2月不同部位初治食管癌，共40例，采用同步放化疗联合重组改构人肿瘤坏死因子（rhTNF-α）治疗。观察不同部位的食管癌，肿瘤近期退缩情况、食管狭窄程度。
1.资料和方法
1.1 临床资料
选取我科2013年10月至2015年2月的初治食管癌40例，均为不能手术和拒绝手术的患者，排除解剖性狭窄，病理诊断为食管鳞状细胞癌，卡氏评分≥60分，年龄40-75岁，有可测量病灶，血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、心电图、凝血酶原时间均正常，无多肽类药物及生物制剂过敏史。患者按食管癌发生部位分为二组：颈胸上段食管癌(A组)、胸中下段食管癌（B组）。两组病例性别、年龄，临床分期见表1，经统计学比较无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

表1 两组病例一般情况比较（例）
临床特征	颈胸上段组（A组）	胸中下段组（B组）	P值
性别
男	14	12	1.00
女	8	6
年龄
≦65岁	8	8	1.00
﹥65岁	14	10
临床分期
Ⅱ期	12	10	1.00
Ⅲ期	10	8

1.3 治疗方法 两组均采用同步放化疗
1.3.1 放疗：均采用调强放疗技术（IMRT），其中大体肿瘤靶体积( GTV)， 包括食管钡餐造影显示病变长度和CT 扫描所见的原发灶和转移的区域淋巴结。临床靶体积( CTV) 则为GTV上下各外放3 cm，前后左右各外放0.8cm，计划靶体积（PTV）在CTV的基础上各外放0.5cm，根据病变的部位包入相应的淋巴引流区，同时勾画肺，脊髓，心脏重要器官，其中GTV 56-64Gy/28-32次，CTV 50-54Gy/28次。TPS 计划评估: 超过20Gy 剂量的肺体积( V20)＜25%，脊髓最大受量不超过45Gy；共6-7周。
1.3.2 化疗：
     均采用紫杉醇135 mg /m² 静滴，奈达铂80mg /m²静滴，分d1、8使用，21天为一个化疗周期。化疗时间为每次放疗结束后开始，放疗过程中共进行2个周期的化疗；
1.3.3 注射用重组改构人肿瘤坏死因子的使用:
    两组所有病人在同步放化疗治疗第1-5天，第22-26天于放疗前2h使用注射用重组改构人肿瘤坏死因子（天恩福）注射液100万IU溶于500ml生理盐水静脉滴注60min以上，治疗同时按照天恩福说明书进行预处理及副反应治疗。
1.4 疗效评估：
1.4.1 近期疗效评价及毒副反应评价标准
放射治疗结束3个月复查食管钡餐片、胸部CT，评估近期肿瘤退缩情况。采用实体瘤疗效评价标准(REClST)，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，以CR+PR计算总有效率(RR)。了解不同部位、不同分期的食管癌近期疗效。所有毒副反应按美国国立癌症研究所常见的毒性标准(NCI CTC, version 3.0)进行评定。
1.4.2 食管狭窄程度
    治疗结束3个月后复查食管钡餐，了解无复发患者食管狭窄程度。
1.5 统计学处理
采用SPASS19.0统计软件包进行统计学处理。P﹤0.05为差异有统计学意义，由于两组样本量少，计数资料采用Fisher确切概率法，检验水准α=0.05。
2 结果
40例食管癌患者均完成治疗，无一例因毒副反应终止治疗。
2.1近期疗效：
A组：CR 12例(54.55%)，PR8例（36.36%），SD 2例（9.09%），PD 0例（0%）。B组：CR8例(44.44%)，PR 8例（44.44%），SD 2例（11.11%），PD 0例（0%）。其中，A组 RR：11例（90.91%），B组 RR：8例（88.88%），P＞0.05，两组比较无统计学差异。两组总有效率为90%。结果详见表2。
2.2 不同部位食管癌治疗后狭窄程度
A组和B组中度及以上（超过50%）食管狭窄程度分别为14例（63.64%）， 2例（11.11%），两组比较有统计学差异(P＜0.05)，颈胸上段组（A组）的中度及以上食管狭窄发生率明显高于胸中下段组（B组）。结果详见表2。

表2     两组病人疗效评价及食管狭窄程度比较 （%）
组别	近期有效率		食管狭窄程度
	CR+PR		≥50%
颈胸上段组（A组）	90.91		63.64
胸中下段组（B组）	88.88		11.11
P	1.000		0.028

2.3 毒副反应
所有患者均进行了治疗相关性毒副反应的评价，见表3。血液学毒性方面，白细胞减少发生率最常见，其中4位患者发生III级中性粒细胞减少；较常见的非血液学毒性为放射性食管炎，流感样症状和骨痛，但很少发生严重的非血液学毒性，均为I-II级，其余像肝肾功能损害及过敏反应在本组未出现，详见表3。

表3    患者主要毒副反应 （例）
毒副反应	分级
	0	I	II	III	IV
放射性食管炎	0	9	11	0	0
放射性肺炎	19	1	0	0	0
血红蛋白	15	5	0	0	0
白细胞下降	0	10	6	4	0
血小板下降	16	4	0	0	0
恶心、呕吐	18	2	0	0	0
药 物 热	18	1	1	0	0
流感样症状	14	6	0	0	0
骨   痛	13	7	0	0	0

3. 讨论
     同步放化疗是目前针对不能手术或拒绝手术的食管癌患者经典治疗选择，疗效在85%左右，不良反应主要为恶性呕吐、骨髓抑制、放射性肺炎食管炎等，选择一种疗效更佳、副作用更小的治疗组合，一直是医疗工作者奋斗的目标。
     TNF-α是一种由单核/巨噬细胞分泌的小分子蛋白，能引起部分肿瘤血管出血性坏死，直接引起细胞死亡，调节免疫功能等^[3-5]。重组改构后的肿瘤坏死因子（rhTNF-α）相比天然TNF-α抗肿瘤活性提升的同时降低了治疗相关副作用^[6,7]。文献报道，肿瘤坏死因子具有放疗增敏的作用，并降低放疗对骨髓的损伤^[8，9]。
     本研究中同步放化疗联合rhTNF-α治疗食管癌的总有效率为90%，获益率100% 。中颈胸上段癌与胸中下段癌疗效相仿，且近期有效率均高于文献报道^[10]。 文献^[2，11-13]报道在病变长度、GTV相仿的前提下，颈胸上段食管癌放疗疗效优于胸中下段食管癌。究其原因，笔者推测不同部位食管癌抗拒细胞比例可能不一致，从而导致治疗效果的差异，加用了rhTNF-α后，rhTNF-α可能诱导了更多氧自由基的产生，从而增加了抗拒肿瘤细胞DNA的损伤，减少了修复，从而导致不同部位之间的疗效差异不明显，提高了疗效。同步放化疗加用rhrhTNF-α，并未出现严重的肝肾功能损害、过敏反应、感染及脓毒血症样休克综合征等，与文献相比^[14]，反而降低了同步放化疗对骨髓的损伤。
     本研究还比较了两组病人中度以上食管狭窄程度，发现两组患者食管狭窄程度有统计学差异，颈胸上段组发生中重度食管管腔狭窄更多，原因尚不清楚。
     综上所述，同步放化疗联合重组改构人肿瘤坏死因子治疗食管癌近期有效率高，疗效与食管癌发生部位无关，毒副反应轻，但颈胸上段发生食管狭窄多，影响患者生存质量。本研究例数过少，且只观察了近期疗效，需扩大病例数，延长随访时间，做进一步研究。
 
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